Die schnelle saltatorische Nervenleitung ist ein Alleinstellungsmerkmal des Nervensystems von Wirbeltieren und ist durch die Produktion von Myelin durch spezialisierte Gliazellen gekennzeichnet. Diese myelinisierenden Gliazellen sind die Oligodendrozyten des zentralen Nervensystems (ZNS) und die Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems (PNS). Myelin besteht aus proteinreichen Membranen, die Segmente eines Axons umwickeln. Defekte in Oligodendrozyten oder Schwann-Zellen führen zum Fehlen oder zu Fehlfunktionen der Myelinscheiden, was beim Menschen zu dys- oder demyelinisierenden Erkrankungen führt, darunter Multiple Sklerose im ZNS oder die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit im PNS. Während der Entwicklung der myelinisierenden Glia und des Myelinisierungsprozesses durchlaufen die Gliazellen verschiedene Stadien, die durch ein umfangreiches Netzwerk von Transkriptionsfaktoren sowie durch verschiedene epigenetische Veränderungen gesteuert werden. In den letzten Jahren konnte die Forschung molekulare Mechanismen aufdecken, die Grundlage für künftige therapeutische Ansätze für demyelinisierende Krankheiten sein können.
Meine Forschung auf diesem Gebiet konzentriert sich auf die Rolle spezifischer Histonmodifikationen, insbesondere die Monoubiquitinierung von Histon H2B an Lysin 120, auch H2Bub1 genannt. Diese reversible Histonmodifikation wird durch den heterotetrameren Rnf40/Rnf20 E3-Ligasekomplex, hauptsächlich stromabwärts des Transkriptionsstartpunktes von Genen, eingeführt. Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass Rnf40/Rnf20 mit einer Reihe von Transkriptionsfaktoren interagiert und vermutlich als transkriptioneller Koaktivator fungiert. Für unsere Analyse verwenden wir sowohl Zellkultursysteme als auch Loss-of Function Mausmodelle. In den Mausmodellen kann das Gen für Rnf40 selektiv durch konditionale Deletion mittels Cre-Rekombination aus Oligodendrozyten oder Schwann-Zellen und in verschiedenen Stadien ihrer Entwicklung entfernt werden. Da Rnf40 für die Funktion des Ubiquitin-Ligase-Komplexes absolut notwendig ist, reicht die Deletion dieses Gens aus, um die Bildung von H2Bub1 zu verhindern. Anhand dieser Mausmodelle kann der H2Bub1-Verlust hinsichtlich seiner Auswirkungen auf die Genexpressionsmuster, die Entwicklung der myelinisierenden Gliazellen sowie die Myelinproduktion analysiert werden. Die Ergebnisse dieser Analysen können auch zu Erkenntnissen über neue potenzielle Ansatzpunkte für pharmakologische Interventionen bei demyelinisierenden Erkrankungen führen.

Transkriptionsfaktoren der Sox-Familie sind wichtige Entwicklungsregulatoren. Sie enthalten eine High-Mobility-Group-Box als sequenzspezifische DNA-Bindungsdomäne. Die zwanzig Sox-Proteine der Säugetiere lassen sich anhand ihrer Sequenzhomologie in 10 Gruppen unterteilen. Wir untersuchen die Funktionen der GruppeC-Proteine Sox4, Sox11 und Sox12 in der Entwicklung des Nervensystems. Die drei Proteine sind hochgradig homolog und zeigen in vitro ähnliche DNA-Bindungseigenschaften und ein ähnliches Transaktivierungspotenzial. Alle SoxC-Proteine werden während der Embryogenese von Mäusen in vielen Geweben und mit dynamischem Profil exprimiert und sind an zahlreichen Induktions- und Umbauprozessen während der Gewebe- und Organentwicklung von Wirbeltieren beteiligt. Sie besitzen außerdem Relevanz bei vielen Krankheits- und Regenerationsprozessen, vor allem bei der Entstehung und Entwicklung von Tumoren. Die Expressionsmuster der drei Proteine überschneiden sich weitgehend, was die Untersuchung ihrer Funktionen während der Entwicklung erschwert. Untersuchungen an Mausmutanten haben essentielle Aufgaben für Sox4 und Sox11 offenbart und gezeigt, dass beide Gendeletionen zu Lethalität führen. Unsere Analyse von Sox12-defizienten Mäusen ergab dagegen keine offensichtlichen phänotypischen Anomalien.
Trotz der gut dokumentierten Expressionsmuster haben Analysen von Mausmutanten mit einer einzelnen SoxC-Gendeletion keine größeren Defekte in der Entwicklung des Nervensystems ergeben. Das Fehlen offensichtlicher neuronaler Phänotypen hat zu der Annahme geführt, dass ihre Rolle in diesem Gewebe nur bei Mäusen mit mehreren SoxC-Gen-Defekten deutlich wird. Unser Ziel ist es, die Funktionen der drei SoxC-Gene im Nervensystem mit Hilfe von konditionaler Mausmutagenese, Gen-Knockdown und Überexpressionsstrategien im Hühnerembryo sowie mit Hilfe von Zellkultur und molekularbiologischen Methoden zu entschlüsseln.
Für das sympathische Nervensystem konnten wir bereits zeigen, dass in Abwesenheit von Sox4 und Sox11 die sympathischen Ganglien während der gesamten Embryogenese hypoplastisch bleiben, weil die Proliferation und das Überleben der sympathischen Neuronen gestört sind. Infolgedessen sind die sympathischen Ganglien im Erwachsenenalter rudimentär und die sympathische Innervation von Zielgeweben ist beeinträchtigt, was zu schwerer Dysautonomie führt. Das gleichzeitige Fehlen beider Sox-Proteine im sich entwickelnden Rückenmark der Maus führte zu einer schweren Hypoplasie mit extrem erhöhter Zahl apototischer Zellen während der gesamten Embryogenese. Diese Studien zeigen, dass das Überleben der Zellen von Sox4 und Sox11 abhängt und dass die beiden Transkriptionsfaktoren redundante Funktionen als Überlebensfaktoren in neuralen Zelltypen haben.